Nhóm thuốc Sulfonylureas trong điều trị bệnh tiểu đường

Ngày đăng: 29-10-2019

Các thuốc trong nhóm sulfonylureas đã được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường type 2 từ trên 50 năm nay. Cơ chế tác dụng của thuốc khá phức tạp tác động trực tiếp trên tế bào beta của tiểu đảo tụy gây tăng tiết insulin.

Điều trị với sulfonylureas lâu dài còn giúp cải thiện tình trạng chuyển  hóa ở các bệnh nhân tiểu đường type 2 gồm: làm giảm sản xuất glucose tại gan, tăng nhạy cảm insulin ở cơ và mô mỡ, tăng hiệu quả bài tiết insulin trong các bữa ăn.

Nhóm thuốc Sulfonylureas trong điều trị bệnh tiểu đường

 

Nhóm thuốc Sulfonylureas trong điều trị bệnh tiểu đường

 

Nội dung chính của bài viết: 

  1. Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc sulfonylureas 
  2. Sự hấp thu, chuyển hóa và đào thải sulfonylureas trong cơ thể
  3. Liều lượng sử dụng sulfonylureas
  4. Ưu điểm của nhóm thuốc sulfonylureas trong điều trị bệnh tiểu đường
  5. Nhược điểm của các thuốc sulfonylureas
  6. Tác dụng phụ của nhóm thuốc sulfonylureas
  7. Những lưu ý trong quá trình điều trị bệnh tiểu đường bằng sulfonylureas

 

Cơ chế tác dụng của nhóm thuốc sulfonylureas 

Sulfonylureas là nhóm thuốc hạ đường huyết thông qua cơ chế kích thích tuyến tụy bài tiết insulin. Cơ chế này thông qua kênh ion (ATP-K+) ở màng tế bào beta của tuyến tụy. Thuốc sulfonylureas sẽ gây đóng kênh này lại và kích thích cho ion Ca++ đi vào trong tế bào.

Khi nồng độ Ca++ tăng lên trong tế bào sẽ làm cho các hạt insulin di chuyển tới bề mặt tế bào, hòa trộn với màng tế bào và tăng giải phóng insulin vào tuần hoàn máu.

Ngoài cơ chế trên thì các chuyên gia còn chứng minh được là sulfonylureas còn có tác dụng trên các mô khác ngoài tụy như gan, mô ngoại vi và mô cơ. 

Mặc dù chưa được khám phá một cách đầy đủ nhưng chắc chắn rằng tác dụng kích thích tụy tăng tiết insulin làm tăng nồng độ insulin trong máu của sulfonylureas sẽ ức chế gan sản xuất glucose và làm giảm nồng độ đường huyết. Cải thiện glucose máu sẽ làm tăng độ nhạy cảm của insulin với các mô cơ và mô mỡ.

Đặc điểm bệnh sinh của bệnh tiểu đường type 2 là giảm bài tiết và giảm hoạt động của insulin nên dù theo cơ chế nào đi nữa thì sulfonylureas cũng đều làm giảm được nồng độ đường huyết ở những bệnh nhân này.

 

Sự hấp thu, chuyển hóa và đào thải sulfonylureas trong cơ thể

Các sulfonylureas khác nhau có độ hấp thu, chuyển hóa và đào thải khác nhau. Hiện nay trên thị trường có 6 loại thuốc điều trị bệnh tiểu đường nhóm sulfonylureas được chia thành 2 thế hệ là:

+ Thế hệ thứ nhất gồm: chlorpropamide, tolbutamide, tolazamide.

+ Thế hệ thứ hai gồm: glyburide (glibenclamide), glipizide, glimepiride.

Sulfonylureas thế hệ thứ nhất gắn mạnh với protein huyết thanh trong khi các thuốc thế hệ thứ hai lại không gắn vào. Tất cả các thuốc nhóm sulfonylureas đều được hấp thu hoàn toàn tại ruột, tuy nhiên thời gian bắt đầu tác dụng và thời gian tác dụng của mỗi thuốc lại không giống nhau. 

Hầu hết sulfonylureas đều có thời gian bán hủy ngắn (khoảng 4-10 giờ), chỉ có chlorpropamide là thời gian bán hủy dài trên 24 giờ. 

Tất cả các sulfonylureas đều được chuyển hóa qua gan. Một số thuốc sẽ được chuyển hóa thành những chất có hoạt tính yếu hơn hoặc không có hoạt tính (ví dụ chlorpropamide).

Sulfonylureas thế hệ thứ nhất được bài tiết hoàn toàn qua thận, trong khi thế hệ thứ hai và các chất chuyển hóa của chúng thì được bài tiết cả qua nước tiểu và qua phân. 

Liều lượng sử dụng sulfonylureas

Thông thường bắt đầu dùng với liều thấp, sau đó cứ 4-7 ngày thì tăng dần liều cho đến khi kiểm soát được nồng độ đường huyết tối đa.

Ở những bệnh nhân áp dụng chế độ ăn uống tốt hoặc những bệnh nhân đang bị sút cân thì nên giảm liều hoặc ngừng hẳn sulfonylureas. Tuy nhiên một số nghiên cứu cho rằng nên điều trị duy trì bằng sulfonylureas liều thấp thì có thể giúp kiểm soát đường huyết lâu dài tốt hơn.

Đa số bệnh nhân tiểu đường có thể kiểm soát tốt glucose máu mà chỉ cần dùng liều sulfonylureas bằng 1/2 đến 2/3 liều tối đa. Nếu như người bệnh không kiểm soát tốt đường huyết bằng sulfonylureas đơn trị liệu thì nên kết hợp thêm  1 nhóm thuốc viên hạ đường huyết nữa hoặc insulin.

Việc lựa chọn thuốc điều trị trong nhóm sulfonylureas cần phải dựa vào một số yếu tố như: đặc tính của thuốc, thời gian khởi phát tác dụng, thời gian tác dụng, chuyển hóa, đào thải thuốc và ưu nhược điểm của từng thuốc nữa.

Thời gian tác dụng của sulfonylureas là 1 vấn đề đáng được lưu tâm:

+ Trong số các thuốc sulfonylureas thế hệ thứ nhất thì chlorpropamide có thời gian tác dụng và thời gian bán hủy dài nhất nên chỉ cần sử dụng 1 lần duy nhất trong ngày. Trong khi đó tolbutamid có thời gian tác dụng rất ngắn nên phải chia liều ra 2-3 lần / ngày.

+ Hầu hết các thuốc thế hệ hai đều có thời gian tác dụng kéo dài, khoảng 16-24 giờ nên với liều điều trị thông thường thì cần dùng 1 lần duy nhất mỗi ngày nhưng khi tăng liều lên quá cao thì cần chia nhỏ liều thành 2 lần mỗi ngày.

 

Nguyên tắc kết hợp thuốc sulfonylureas

Nếu dùng sulfonylureas đơn trị liệu không kiểm soát tốt glucose máu thì phải kết hợp thêm 1 thuốc hạ đường huyết thuộc nhóm khác. Thuốc sulfonylureas có thể kết hợp với hầu hết các thuốc hạ đường huyết khác ngoại trừ các thuốc hạ glucose máu với cơ chế tác dụng kích thích tuyến tụy bài tiết insulin.

Nguyên tắc kết hợp thuốc dựa trên cơ chế tác dụng của sulfonylureas là kích thích tuyến tụy bài tiết insulin. Khi chức năng của tế bào beta tụy suy giảm thì khả năng bài tiết insulin giảm theo và khi đó hiệu quả của thuốc sulfonylureas cũng sẽ giảm đi.

Cơ chế tác dụng của các thuốc hạ đường huyêt khác khi dùng kết hợp với sulfonylureas có vai trò bổ trợ cho sulfonylureas trong kiểm  soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường.

Có thể kết hợp sulfonylureas với metformin do metformin không làm ảnh hưởng đến chức năng của tế bào beta. Hơn nữa cơ chế tác dụng chính của metformin là làm giảm sản xuất glucose tại gan và cải thiện tình trạng kháng insulin ở mô cơ. Do đó phương pháp kết hợp này là phương pháp được ưa dùng nhất hiện nay cho người bệnh tiểu đường type 2.

Nhóm thuốc ức chế alpha glucosidase có tác dụng làm chậm hấp thu glucose tại ruột non nên khi kết hợp với sulfonylureas thì có tác dụng làm giảm đường huyết sau ăn và giúp tăng cường tác dụng của hormon insulin nội sinh. 

Nhóm thuốc thiazolidinedione (TZDs) có tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin ở mô cơ và tăng sử dụng glucose ở gan nên cũng có thể kết hợp hiệu quả với sulfonylureas.

Đường huyết của người bệnh đái tháo đường type 2 có thể được kiểm soát tốt hơn khi kết hợp sulfonylureas liều thấp với insulin. Một trong những phác đồ điều trị bệnh tiểu đường hiệu quả nhất hiện nay là dùng insulin bedtime (glargine hoặc NPH) kết hợp với sulfonylureas.

 

Ưu điểm của nhóm thuốc sulfonylureas trong điều trị bệnh tiểu đường

Các thuốc sulfonylureas thường được chỉ định trong điều trị đái tháo đường type 2 kết hợp với chế độ ăn uống và tập luyện thể dục nếu như bệnh nhân không kiểm soát được glucose máu tốt bằng chế độ ăn và luyện tập đơn thuần.

Sulfonylureas làm giảm được HbA1c khoảng 1-2%, giảm đường huyết được khoảng 60-70 mg/dl (3,3-3,8 mmol/l).

Những trường hợp tiểu đường lý tưởng để chỉ định sulfonylureas là những bệnh nhân bị thiếu hụt insulin 1 cách đáng kể nhưng chức năng của tế bào beta tụy vẫn còn đủ để đáp ứng với các kích thích bài tiết insulin.

Những đối tượng sau đây chắc chắn sẽ đáp ứng tốt với sulfonylureas là:

+ Khởi phát bệnh tiểu đường sau 30 tuổi.

+ Thời gian bị bệnh tiểu đường dưới 5 năm.

+ Đường huyết lúc đói < 16,7 mmol/l (300 mg/dl).

+ Cân nặng bình thường hoặc béo phì.

+ Thiếu hụt insulin không hoàn toàn.

 

Nhược điểm của các thuốc nhóm sulfonylureas

Trong thực tế, có gần 20-25% số bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới chẩn đoán không đáp ứng với điều trị khởi đầu bằng sulfonylureas. Khi đó nên chuyển sang nhóm thuốc viên hạ đường huyết khác.

Trong số 75-80% số bệnh nhân đáp ứng với khởi đầu điều trị bằng sulfonylureas thì cứ mỗi năm sẽ có 3-5% số bệnh nhân giảm khả năng đáp ứng với thuốc. Nguyên nhân là do suy giảm chức năng tế bào beta, do nhờn thuốc hoặc do tăng cân.

Do chức năng tế bào beta suy giảm dần dần nên khả năng đáp ứng với sulfonylureas sẽ giảm dần theo thời gian, do vậy mục tiêu điều trị cũng sẽ thay đổi theo.

Suy giảm chức năng tế bào beta không phải là nguyên nhân duy nhất dẫn đến điều trị kém  hiệu quả mà còn có vai trò quan trọng của kháng insulin. Ngoài ra còn một số yếu tố cá nhân của bệnh nhân như tuân thủ kém, ăn uống, lười vận động, stress hoặc đang mắc 1 số bệnh lý cấp tính. 

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy, sulfonylureas thế hệ hai, glimepiride ít có nguy cơ gây hạ glucose máu hơn, ít gây tăng cân và giúp tăng nhạy cảm insulin hơn so với các sulfonylureas khác.

 

Tác dụng phụ của nhóm thuốc sulfonylureas

Nhìn chung, trong các thuốc điều trị tiểu đường hiện nay thì sulfonylureas là nhóm thuốc được dung nạp tốt và ít tác dụng phụ. Ngoài tác dụng phụ gây hạ đường huyết ra thì tác dụng phụ hay gặp nhất của sulfonylureas là hoa mắt, chóng mặt, đau đầu, mệt mỏi và buồn nôn.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, người ta nhận thấy tỷ lệ gặp tác dụng phụ tương tự ở 2 nhóm bệnh nhân dùng glimepiride và glipizide. 

Một số biến chứng khác như giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt và thiếu máu tan máu đã được ghi nhận ở nhóm dùng tolbutamid và chlorpropamid nhưng lại hiếm gặp ở các sulfonylureas thế hệ thứ hai.

Bên cạnh đó thì chlorpropamid còn có tác dụng kháng lợi niệu nên có thể gây giữ nước và giảm natri máu. Thêm vào đó chlorpropamid còn gây chứng đỏ mặt giống như uống rượu, hiện tượng này cũng hay gặp khi dùng tolbutamide.

 

Những lưu ý trong quá trình điều trị bệnh tiểu đường bằng sulfonylureas

Thận trọng: 

+ Sulfonylureas bị chống chỉ định ở những bệnh nhân nhạy cảm với thuốc và những bệnh nhân bị nhiễm toan ceton.

+ Thận trọng khi sử dụng sulfonylureas trên những người bệnh tiểu đường có thêm  bệnh lý tim mạch.

Hạ glucose máu (hạ đường huyết)

+ Đây là tác dụng phụ đáng lo ngại nhất khi sử dụng các thuốc trong nhóm sulfonylureas.

+ Nếu bệnh nhân ăn ít đi, sau khi hoạt động thể lực kéo dài, hoặc uống rượu thì có nguy cơ hạ glucose máu rất cao.

+ Dùng thuốc đúng đối tượng, liều thuốc thích hợp và hướng dẫn cẩn thận là việc làm cần thiết để tránh cho bệnh nhân bị hạ glucose máu.

+ Những bệnh nhân quá yếu hoặc suy dinh dưỡng, rối loạn chức năng gan, có bệnh lý thượng thận hoặc tuyến  yên thường rất nhạy cảm với tác dụng phụ này của sulfonylureas.

Mất kiểm soát glucose máu: hiện tượng này thường xảy ra khi bệnh nhân đang bị 1 bệnh lý cấp tính như sốt cao, chấn thương, nhiễm khuẩn hoặc phẫu thuật… Lúc này nên dùng insulin thay thế cho sulfonylureas.

Phụ nữ có thai và cho con bú:

+ Hiện nay vẫn chưa có 1 nghiên cứu đầy đủ nào về việc sử dụng sulfonylureas ở phụ nữ mang thai.

+ Nhưng dựa trên các thí nghiệm trên động vật thì các chuyên gia khuyến cáo không nên dùng sulfonylureas cho phụ nữ mang thai. 

+ Trong trường hợp bị tiểu đường thai kỳ với nguy cơ dị tật bẩm sinh thai nhi cao thì nên điều trị bằng insulin để giúp kiểm soát đường huyết tốt.

Các trường hợp đặc biệt:

+ Suy gan, suy thận: do sulfonylureas được chuyển hóa qua gan nên bị chống chỉ định ở các bệnh nhân có rối loạn chức năng gan. Thuốc chlorpropamide bài tiết chủ yếu qua thận nên bị chống chỉ định ở các bệnh nhân suy thận.

+ Người lớn tuổi: nguy cơ hạ đường huyết là điều đáng lo ngại nhất khi sử dụng các thuốc nhóm sulfonylureas ở bệnh nhân lớn tuổi. Do người lớn tuổi thường các chức năng gan thận đều bị suy giảm, kém hơn nên dễ có nguy cơ hạ đường huyết nặng khi sử dụng sulfonylureas. Đặc biệt thuốc chlopropamide còn chống chỉ định ở những bệnh nhân lớn tuổi (>60 tuổi) do có sự suy giảm mức lọc cầu thận.

XEM THÊM: